Ｃｘｃｒ２の阻害剤としての複素環系化合物

专利摘要:
本発明は、式（Ｉ）：［式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｘ、ＹおよびＺは、明細書中にて定義したとおりである］で示される化合物に関する。
公开号:JP2011513273A
申请号:JP2010548094
申请日:2009-02-25
公开日:2011-04-28
发明作者:カルステン・シュパンカ；サイモン・ジェイムズ・ワトソン；ニール・ジョン・プレス；ポール・オークリー
申请人:ノバルティス アーゲー；
IPC主号:C07D487-04

专利说明:

[0001] 本発明は、有機化合物、例えば、式（Ｉ）で示される化合物、およびその使用に関する。]
課題を解決するための手段

[0002] 一の態様では、本発明は、式：



［式中、
Ｒ1は、式：−Ａ−(Ｃ0〜Ｃ8アルキレン)−Ｂで示される基であり；
Ａは、結合、−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒa)−、−Ｃ(Ｏ)ＮＨＳ(Ｏ)−、−Ｃ(Ｏ)ＮＨＳ(Ｏ2)−、−Ｃ(Ｏ)−、−Ｃ(Ｏ)Ｏ−、−Ｃ(Ｏ)−(５員または６員のＮ結合複素環架橋基)−、−Ｎ(Ｒa)Ｃ(Ｏ)−、−(ＣＨ2)z−Ｎ(Ｒa)−、−(ＣＨ2)z−Ｎ(Ｒa)Ｓ(Ｏ)−、−(ＣＨ2)z−Ｎ(Ｒa)Ｓ(Ｏ2)−、−Ｃ(＝Ｎ−ＯＲa)−または−ＮＨＣ(＝ＮＨ)Ｎ(Ｒa)−であり；
Ｂは、Ｈ、ＯＨ、ＣＮ、ＮＯ2、ハロゲン、Ｃ1〜Ｃ8アルキルチオ、Ｃ2〜Ｃ6アルケニル、Ｃ2〜Ｃ6アルキニル、Ｃ3〜Ｃ8シクロアルキル、Ｃ5〜Ｃ8シクロアルケニル、Ｃ6〜Ｃ14アリール、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１個以上のヘテロ原子を含有する５〜１０員複素環基、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、Ｏ−Ｃ3〜Ｃ8シクロアルキル、Ｏ−Ｃ1〜Ｃ3アルキレン−Ｃ3〜Ｃ8シクロアルキル、Ｏ−Ｃ6〜Ｃ14アリール、Ｏ−ベンジル、Ｏ−(Ｎ、ＯおよびＳから選択される１個以上のヘテロ原子を含有する５〜１０員複素環基)、Ｃ(Ｏ)Ｒd、Ｃ(Ｏ)ＯＲb、ＯＣ(Ｏ)Ｒb、Ｃ(Ｏ)ＮＲbＲc、Ｎ(Ｒb)Ｃ(Ｏ)Ｒd、ＮＲbＲc、Ｓ(Ｏ)Ｃ1〜Ｃ6アルキルまたはＳ(Ｏ2)Ｃ1〜Ｃ6アルキルであり、ここで、アルキル基、アルケニル基およびアルキニル基は、各々、ＯＨ、ハロまたはＣ1〜Ｃ3アルコキシによって置換されていてもよく、ここで、シクロアルキル基およびシクロアルケニル基は、各々、ベンゼン環と縮合していてもよく、環は、全体として、ＯＨ、ハロ、ＮＨ2またはＣ1〜Ｃ3アルコキシによって置換されていてもよく、ここで、アリール基および複素環基は、各々、ＯＨ、ハロ、ＮＨ2、ＣＮ、ＮＯ2、オキソ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ1〜Ｃ6ヒドロキシアルキル、Ｃ1〜Ｃ6ハロアルキル、Ｃ3〜Ｃ8シクロアルキル、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ6ハロアルコキシ、フェニル、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１個以上のヘテロ原子を含有する５〜１０員複素環基ならびにＣＯ2Ｒbから各々独立して選択される１個以上の置換基で置換されていてもよく；
該(Ｃ0〜Ｃ8アルキレン基)は、枝分れしていてもよく（例えば、−ＣＨ(ＣＨ3)−または−ＣＨ(Ｃ2Ｈ5)−）、ＯＨまたはＣ1〜Ｃ3アルコキシによって置換されていてもよく；
ｚは、０、１、２または３であり；
ＲaおよびＲbは、各々独立して、Ｈ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ3〜Ｃ8シクロアルキルおよびＣ5〜Ｃ8シクロアルケニルから選択され；
ＲcおよびＲdは、各々独立して、Ｈ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ3〜Ｃ8シクロアルキル、Ｃ5〜Ｃ8シクロアルケニル、Ｃ6〜Ｃ14アリール、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１個以上のヘテロ原子を含有する５〜１０員複素環基、Ｓ(Ｏ)Ｃ1〜Ｃ6アルキルならびにＳ(Ｏ2)Ｃ1〜Ｃ6アルキルから選択され；
ただし、Ｒ1は水素ではなく；
Ｒ2は、Ｃ6〜Ｃ14アリール、−Ｃ1〜Ｃ6アルキレン−Ｃ6〜Ｃ14アリール、またはＮ、ＯおよびＳから選択される１個以上のヘテロ原子を含有する５〜１０員複素環基であり、ここで、アリール基および複素環基は、各々、５員もしくは６員非芳香族炭素環基、またはＮ、ＯおよびＳから選択される１個以上ヘテロ原子を含有する５員もしくは６員非芳香族複素環基と縮合していてもよく、ここで、環系は、ＯＨ、ハロ、ＮＨ2、ＣＮ、ＮＯ2、オキソ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ1〜Ｃ6ヒドロキシアルキル、Ｃ1〜Ｃ6ハロアルキル、Ｃ3〜Ｃ8シクロアルキル、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ6ハロアルコキシ、フェニル、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１個以上のヘテロ原子を含有する５〜１０員複素環基ならびにＣＯ2Ｒbによって置換されていてもよく；
Ｘは、ＣまたはＮであり；
Ｙは、ＯまたはＣＨ2であり；
Ｚは、ＯＲ3またはＮＲ3Ｒ4であり；
Ｒ3は、Ｈ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ3〜Ｃ8シクロアルキルまたはＣ5〜Ｃ8シクロアルケニルであり；
Ｒ4は、Ｈ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ3〜Ｃ8シクロアルキルおよびＣ5〜Ｃ8シクロアルケニルであり、ここで、アルキル基およびシクロアルキル基は、各々、ＯＨおよびＣ1〜Ｃ3アルコキシから選択される１個以上の基によって置換されていてもよい］
で示される化合物またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物を提供する。]
[0003] 本発明の実施態様は、
Ｒ1、Ｘ、ＹおよびＺが、本明細書におけるいずれかの箇所で定義されたとおりであり、
Ｒ2が、２個の酸素ヘテロ原子を含有する５員非芳香族複素環基と縮合していてもよいフェニルであるか（ここで、環系は、Ｃ1〜Ｃ3アルキルおよびハロゲンから選択される１個以上の基によって置換されていてもよい）；または１個以上のハロゲン原子によって置換されていてもよいピリジニルである、
式（Ｉ）で示される化合物を提供する。]
[0004] 別の実施態様では、本発明は、
Ｒ1、Ｘ、ＹおよびＺが、本明細書におけるいずれかの箇所で定義されたとおりであり、
Ｒ2が、２個の酸素ヘテロ原子を含有する５員非芳香族複素環基と縮合していてもよいフェニルである（ここで、環系は、１個以上のハロゲンによって置換されていてもよい）、
式（Ｉ）で示される化合物を提供する。]
[0005] 別の実施態様では、本発明は、
Ｒ1、Ｒ2、ＹおよびＺが、本明細書におけるいずれかの箇所で定義されたとおりであり、
ＸがＣである、
式（Ｉ）で示される化合物を提供する。]
[0006] 本明細書において特に定義されていない場合には、
−アルキルとしては、非置換または置換アルキル、例えば有機化学において慣用的な基（例えば、ハロゲン、ＯＨ、ＮＨ2、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシまたはハロ−Ｃ1〜Ｃ6アルキル）によって置換されているアルキルを包含する直鎖または分枝鎖Ｃ1〜Ｃ8アルキル、例えばＣ1〜Ｃ6アルキルまたはＣ1〜Ｃ4アルキル、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec−ブチルなどが挙げられ；
−アルキレンとしては、直鎖であっても分枝鎖であってもよく、非置換であっても置換されていてもよい、所定数の炭素原子を含有する炭化水素連結基、例えば、メチレン（−ＣＨ2−）、１,２−エチレン（−ＣＨ2ＣＨ2−）、１,１−エチレン（−ＣＨ(ＣＨ3)−）、１,１−プロピレン（−ＣＨ(Ｃ2Ｈ5)−）、１,２−プロピレン（−ＣＨ2ＣＨ(ＣＨ3)−）、１,３−プロピレン（−ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2−）などが挙げられる；
−シクロアルキルとしては、Ｃ3〜Ｃ8シクロアルキル、例えば、Ｃ3〜Ｃ6シクロアルキル、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルなどが挙げられる；
− ハロゲンとしては、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、例えば、フルオロ、クロロ、ブロモ、好ましくはフルオロまたはクロロが挙げられる；
− アルコキシとしては、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、例えば、Ｃ1〜Ｃ4アルコキシ、例えば、メトキシ、エトキシ、プロピルオキシなどが挙げられる；
−アルキルチオとしては、Ｃ1〜Ｃ8アルキルチオ、例えば、Ｃ1〜Ｃ4アルキルチオ、例えば、メチルチオが挙げられる；
−アリールとしては、Ｃ6〜Ｃ14アリール（例えば、フェニル）、および芳香族炭素環が、５または６個の環構成メンバーおよびＮ、Ｏ、Ｓから選択される１〜４個のヘテロ原子を有する複素環基と縮合している縮合系（例えば、１,３−ジオキソランと縮合したフェニル）が挙げられる；
−ヘテロシクリルまたは複素環としては、５〜１０個の環構成メンバーおよびＮ、Ｏ、Ｓ（好ましくは、Ｎ、Ｏ）から選択される１〜４個のヘテロ原子を有するヘテロシクリルが挙げられる。該環系は、脂環式であっても芳香族であってもよく、かくして、複素環としては、ヘテロアリールが挙げられる。複素環系の例としては、５または６個の環構成メンバー、およびＮ、Ｏ、Ｓから選択される１〜２個のヘテロ原子を有する複素環基、例えば、ピリジニル、フラニルが挙げられる。該複素環基は、炭素環と縮合してもよく、例えば、ベンゾ縮合環系であってもよいか、または、該複素環基としては、該環系が全体として所定数の環原子の条件を満たすことを条件として、別の複素環と縮合した複素環を挙げることができる；
− 炭素環としては、所定数の炭素原子を含有する炭化水素環系が挙げられる。該環は、飽和していても部分不飽和であっても芳香族であってもよく、また、置換されていても非置換であってもよい。]
[0007] 別の実施態様では、本発明は、以下のものからなる群から選択される式Ｉで示される化合物を提供する：
５−[２−(２−フルオロ−フェニル)−エチル]−２−メチル−ピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−７−オール、
２−アミノ−５−[２−(２−フルオロ−フェニル)−エチル]−[１,２,４]トリアゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−７−オール、
２−ベンジル−５−[２−(２−ブロモ−フェニル)−エチル]−ピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−７−オール、
２−ベンジル−５−[２−(２−クロロ−フェニル)−エチル]−ピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−７−オール、
５−[２−(２−ブロモ−フェニル)−エチル]−２−フラン−２−イル−ピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−７−オール,
５−[２−(２−クロロ−フェニル)−エチル]−２−フラン−２−イル−ピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−７−オール、
５−[２−(２,３−ジフルオロ−フェニル)−エチル]−２−フラン−２−イル−ピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−７−オール、
５−[２−(２,３−ジフルオロ−フェニル)−エチル]−２−メチル−ピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−７−オール、
２−ベンジル−５−[２−(２,３−ジフルオロ−フェニル)−エチル]−ピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−７−オール、
５−(２−クロロ−フェノキシメチル)−２−メチル−ピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−７−オール,
５−(２−ブロモ−フェノキシメチル)−２−メチル−ピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−７−オール、
５−(２,３−ジフルオロ−フェノキシメチル)−２−メチル−ピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−７−オール、
５−(２,４−ジクロロ−フェノキシメチル)−２−メチル−ピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−７−オール、
５−(２,６−ジフルオロ−フェノキシメチル)−２−フラン−２−イル−ピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−７−オール、
５−(６−クロロ−２−フルオロ−３−メチル−フェノキシメチル)−２−フラン−２−イル−ピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−７−オール、
２−フラン−２−イル−５−(２−ニトロ−フェノキシメチル)−ピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−７−オール,
５−(２−クロロ−ピリジン−３−イルオキシメチル)−２−フラン−２−イル−ピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−７−オール、
５−(２−クロロ−６−メチル−フェノキシメチル)−２−フラン−２−イル−ピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−７−オール、
２−フラン−２−イル−５−フェノキシメチル−ピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−７−オール、
５−(２,６−ジクロロ−フェノキシメチル)−２−フラン−２−イル−ピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−７−オール、
５−(ベンゾ[１,３]ジオキソール−４−イルオキシメチル)−２−フラン−２−イル−ピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−７−オール、
５−(２,３−ジフルオロ−フェノキシメチル)−２−フラン−２−イル−ピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−７−オール、
５−(２−クロロ−フェノキシメチル)−２−フラン−２−イル−ピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−７−オール、
２−フラン−２−イル−５−(２,４,６−トリフルオロ−フェノキシメチル)−ピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−７−オール、
２−メチル−５−(２,３,５,６−テトラフルオロ−フェノキシメチル)−ピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−７−オール、
２−ベンジル−５−(２,３,５,６−テトラフルオロ−フェノキシメチル)−[１,２,４]トリアゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−７−オール。]
[0008] 遊離形態または医薬上許容される塩形態の式Ｉで示される化合物は、以下において、代わりに、本発明の化合物と称される。]
[0009] 式Ｉに従って、本発明の上記実施態様および／または好適な特徴は、独立して、集合的に、または組み合わせて、組み込むことができる。かくして、「本明細書のいずれかの箇所で定義された本発明の実施態様」なる用語は、当然のことながら、「いずれかの実施態様または態様において本明細書のいずれかの箇所で定義された本発明の実施態様」を意味するように採用され、また、当然のことながら、異なる実施態様または態様の特定の特徴を本明細書で定義された発明の範囲内で組み合わせることができることは当業者に明らかである。]
[0010] 塩基性中心を含有する式Ｉで示される化合物は、酸付加塩、特に、医薬上許容される酸付加塩を形成することができる。式Ｉで示される化合物の医薬上許容される酸付加塩としては、無機酸、例えば、フッ化水素酸、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸のようなハロゲン化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸；ならびに、有機酸、例えば、脂肪族モノカルボン酸、例えば、ギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸および酪酸、カプリル酸、ジクロロ酢酸、馬尿酸、脂肪族ヒドロキシ酸、例えば、乳酸、クエン酸、酒石酸またはリンゴ酸、グルコン酸、マンデル酸、ジカルボン酸、例えば、マレイン酸またはコハク酸、アジピン酸、アスパラギン酸、フマル酸、グルタミン酸、マロン酸、セバシン酸、芳香族カルボン酸、例えば、安息香酸、ｐ−クロロ安息香酸、ニコチン酸、ジフェニル酢酸またはトリフェニル酢酸、芳香族ヒドロキシ酸、例えば、ｏ−ヒドロキシ安息香酸、ｐ−ヒドロキシ安息香酸、１−ヒドロキシナフタレン−２−カルボン酸または３−ヒドロキシナフタレン−２−カルボン酸、およびスルホン酸、例えば、メタンスルホン酸またはベンゼンスルホン酸、エタンスルホン酸、エタン−１,２−ジスルホン酸、２−ヒドロキシ−エタンスルホン酸、(＋)カンファー−１０−スルホン酸、ナフタレン−２−スルホン酸、ナフタレン−１,５−ジスルホン酸またはｐ−トルエンスルホン酸のものが挙げられる。これらの塩は、既知の塩形成手順によって式Ｉで示される化合物から製造され得る。医薬上許容される溶媒和物は、一般に、水和物である。]
[0011] また、酸性基（例えば、カルボキシル基）を含有する式Ｉで示される化合物は、塩基、特に、医薬上許容される塩基、例えば、当該技術分野で周知のものと塩を形成することができる；このような塩の好適なものとしては、金属塩、特に、アルカリ金属塩またはアルカリ土類金属塩、例えば、ナトリウム塩、カリウム塩、マグネシウム塩またはカルシウム塩、アンモニアまたは医薬上許容される有機アミンまたは複素環式塩基、例えば、エタノールアミン、ベンジルアミンまたはピリジン、アルギニン、ベネタミン、ベンザチン、ジエタノールアミン、４−(２−ヒドロキシエチル)モルホリン、１−(２−ヒドロキシエチル)ピロリジン、Ｎ−メチルグルカミン、ピペラジン、トリエタノールアミンまたはトロメタミンとの塩が挙げられる。これらの塩は、既知の塩形成手順によって式Ｉで示される化合物から製造することができる。酸性基（例えば、カルボキシル基）を含有する式Ｉで示される化合物は、また、４級アンモニウム中心との双性イオンとして存在することもできる。]
[0012] 遊離形態の式Ｉで示される化合物は、慣用の方法で塩形態に変換することができ、その逆も可能である。遊離形態または塩形態の当該化合物は、結晶化に用いられる溶媒を含有する水和物または溶媒和物の形態で得ることができる。式Ｉで示される化合物は、慣用の方法で、反応混合物から回収し、精製することができる。エナンチオマーのような異性体は、慣用の方法で、例えば、対応して非対称的に置換された（例えば、光学活性の）出発物質から分別結晶化または不斉合成によって得ることができる。]
[0013] 本発明の化合物の多くは、少なくとも１個の不斉炭素原子を含有しており、かくして、それらは、個々の光学活性異性体形態で、またはその混合物として、例えば、ラセミ混合物として存在する。さらなる不斉中心が存在する場合、本発明はまた、個々の光学活性異性体およびその混合物、例えば、ジアステレオマー混合物を包含する。]
[0014] 本発明は、このような形態の全て、特に、純粋な異性体形態を包含する。異なる異性体形態は、慣用的な方法によってお互いを分離または分割することができるか、または、いずれかの所定の異性体は、慣用的な合成方法（すなわち、立体特異的合成法または不斉合成法）によって得ることができる。本発明の化合物は、医薬組成物における使用を目的とするので、それらは、各々、実質的に純粋な形態、例えば、少なくとも６０％の純度、より好適には、少なくとも７５％の純度、好ましくは、少なくとも８５％の純度、特に、少なくとも９８％の純度で提供される（％は、重量対重量に基づく）ことは容易に理解される。当該化合物の不純調製物は、医薬組成物に使用される、より純粋な形態を調製するために使用することができる；当該化合物のこれらのあまり純粋ではない調製物は、本発明の化合物を少なくとも１％、より好適には、少なくとも５％、好ましくは、１０〜５９％含有する。]
[0015] 本発明は、１個以上の原子が、同一原子数であるが原子質量または質量数が自然界で通常見られる原子質量または質量数と異なる原子によって置き換えられている式Ｉで示される医薬上許容される同位体標識化合物の全てを含む。本発明の化合物に含むのに好適な同位体の例としては、水素の同位体、例えば、2Ｈおよび3Ｈ、炭素の同位体、例えば、11Ｃ、13Ｃおよび14Ｃ、塩素の同位体、例えば、36Ｃｌ、フッ素の同位体、18Ｆ、ヨウ素の同位体、例えば、123Ｉおよび125Ｉ、窒素の同位体、例えば、13Ｎおよび15Ｎ、酸素の同位体、15Ｏ、17Ｏおよび18Ｏ、ならびに硫黄、例えば、35Ｓが挙げられる。]
[0016] 式Ｉで示されるある種の同位体標識化合物（例えば、放射性同位体を取り込んだもの）は、薬物および／または基質組織分布研究に有用である。放射性同位体トリチウム（3Ｈ）および炭素−１４（14Ｃ）は、それらの取り込みの容易さおよび容易な検出手段を考えると、この目的に特に有用である。ジューテリウム（2Ｈ）のような重い同位体による置き換えは、大きい代謝安定性により生じるある種の治療的有利さ、例えば、インビボ半減期の増大または必要用量の減少をもたらし、したがって、場合によっては好ましいことがある。11Ｃ、18Ｆ、15Ｏおよび13Ｎのようなプロトン放出同位体との置き換えは、基質受容体占有を調べるための陽電子放出断層撮影図（ＰＥＴ）研究に有用であり得る。]
[0017] 式Ｉで示される同位体標識化合物は、当業者に知られている慣用技術によって、または、前に使用された非標識試薬の代わりに適当な同位体標識試薬を用いる、実施例に記載されている方法と類似の方法によって、調製することができる。]
[0018] 本発明による医薬上許容される溶媒和物としては、結晶化の溶媒が同位体で置換され得るもの、例えば、Ｄ2Ｏ、ｄ6−アセトンまたはｄ6−ＤＭＳＯが挙げられる。]
[0019] 本発明はまた、本発明の化合物の互変異性体を包含し、例えば、ＺがＯＨである本発明の化合物は、下記形態：



で存在することができる。]
[0020] 本明細書に記載のいずれもの化合物（例えば、本発明の化合物）は、例えば慣用方法または本明細書に詳述した方法に従って（例えば、このような方法と同様に）適切に製造することができる。出発物質は既知のものであるか、または、慣用方法もしくは本明細書に詳述した方法に従って（例えば、このような方法と同様に）製造することができる。]
[0021] このようにして得られた式Ｉで示される化合物は、式Ｉで示される別の化合物に変換することができ、例えば、遊離形態で得られた式Ｉで示される化合物は、式Ｉで示される化合物の塩に変換することができ、その逆も可能である。]
[0022] 本明細書に記載のいずれもの化合物（例えば、本発明の化合物）は、例えば慣用方法または本明細書に詳述した方法に従って（例えば、このような方法と同様に）適切に製造することができる。出発物質は既知のものであるか、または、慣用方法もしくは本明細書に詳述した方法に従って（例えば、このような方法と同様に）製造することができる。]
[0023] 別の態様では、本発明は、本発明の化合物の製造方法であって、
適当な条件下で、例えば、酢酸の存在下にて１１０℃で１〜２時間、式：



で示される化合物を式：



で示される化合物と反応させて、本発明の式（Ｉ）で示される化合物を得ること；または
適当な条件下で、例えば、ＤＭＦおよびＮａＨの存在下で、式：



で示される化合物を式Ｒ2ＯＨで示される化合物と反応させて、本発明の式（Ｉ）で示される化合物を得ること
を含む、方法を提供する。]
[0024] このようにして得られた式Ｉで示される化合物は、式Ｉで示される別の化合物に変換することができ、例えば、遊離形態で得られた式Ｉで示される化合物は、式Ｉで示される化合物の塩に変換することができ、その逆も可能である。]
[0025] 本発明の化合物は、薬剤として有用である。]
[0026] したがって、本発明はまた、薬剤として用いるための遊離形態または医薬上許容される塩形態の式Ｉで示される化合物を提供する。]
[0027] 別の態様では、本発明は、置換基が上記で定義したとおりである式（Ｉ）で示される化合物の薬剤としての使用を提供する。]
[0028] 本発明の化合物は、ＣＸＣＲ２受容体アンタゴニストとして作用して、炎症細胞、特に好中球、単球およびＣＤ８＋ Ｔ細胞、ならびに慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）に関与するメディエーターの浸潤および活性化を阻害する。したがって、本発明の化合物は、症状の軽減をもたらし、疾患の進行を抑制する。]
[0029] ＣＯＰＤを有する対象体の気道は、主に好中球性である炎症応答を示す。気道がタバコの煙に暴露された場合、マクロファージ、ＣＤ８＋ Ｔ細胞および上皮細胞が活性化され、炎症性メディエーター、オキシダント、サイトカインおよび好中球走化性因子、ＩＬ−８、ＧＲＯα、ＥＮＡ−７８およびロイコトリエンを放出する。ＩＬ−８、ＧＲＯαおよびＥＮＡ−７８は、好中球に対する選択的化学誘引物質である。ヒトの好中球において、ＩＬ−８は、同様の親和性を有する２つの異なる受容体ＣＸＣＲ１およびＣＸＣＲ２と結合する。ＧＲＯα、β、γ、ＮＡＰ−２およびＥＮＡ−７８を包含する密接に関連するケモカインは、ＣＸＣＲ２にのみ結合する。したがって、好中球動員の阻害は、いくつかの肺疾患の処置について認識されている治療ストラテジーである。ＩＬ−８、ＧＲＯαおよびＥＮＡ−７８のケモカイン受容体ＣＸＣＲ２への結合をブロックすることは、重要な炎症細胞の浸潤および活性化を抑制して、その後の組織損傷、粘液分泌、気流閉塞および疾患の進行を抑制することによって、ＣＯＰＤ患者において有益な効果を提供し得る。]
[0030] 本発明の化合物のＩＬ−８およびＧＲＯαケモカイン阻害性は、以下のアッセイで立証することができる：]
[0031] 受容体結合アッセイ
比活性２０００Ｃｉ／ミリモルを有する[125Ｉ]ＩＬ−８（ヒト組換え体）をAmersham Pharmacia Biotechから入手する。他の化学薬品は全て分析用のものである。チャイニーズハムスター卵巣細胞（ＣＨＯ−Ｋ１）中で発現されるヒト組換え体ＣＸＣＲ２受容体をEuroscreenから購入する。Euroscreenが提供するプロトコールに従ってチャイニーズハムスター卵巣膜を調製する。Ｂｉｏ−Ｒａｄタンパク質アッセイを用いて膜タンパク質濃度を決定する。アッセイは、White, et al., J Biol Chem., 1998, 273, 10095に記載されている方法に従って、９６ウェルマイクロプレートフォーマットにて行われる。各反応混合物は、１.２ｍＭ ＭｇＳＯ4、０.１ｍＭＥＤＴＡ、２５ｍＭ ＮａＣｌおよび０.０３％ＣＨＡＰＳを含有する２０ｍＭ Ｂｉｓ−Ｔｒｉｓ−プロパン、ｐＨ８.０中に０.０５ｍｇ／ｍｌ ＣＸＣＲ２膜タンパク質を含有する。さらに、最終濃度が１０μＭ〜０.０００５μＭとなるようにジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）に予め溶解した（ＤＭＳＯの最終濃度２％（ｖ／ｖ））目的化合物を添加する。０.０２ｎＭ 125Ｉ−ＩＬ−８の添加により結合を開始する。室温で２時間後、１％ポリエチレンイミン＋０.５％ＢＳＡでブロックしたガラス繊維フィルタープレート（ＧＦ／ｃ）上でＢｒａｎｄｅｌｌTM ９６ウェルハーベスターを用いて該プレートを回収し、２５ｍＭ ＮａＣｌ、１０ｍＭ ＴｒｉｓＨＣｌ、１ｍＭ ＭｇＳＯ4、０.５ｍＭ ＥＤＴＡ、０.０３％ＣＨＡＰＳ、ｐＨ７.４で３回洗浄する。該フィルターを５０℃で一夜乾燥させる。該プレートにバックシールを施し、液体シンチレーション液５０μｌを添加する。Ｐａｃｋａｒｄ ＴｏｐｃｏｕｎｔTMシンチレーションカウンターで計数を行う。]
[0032] ＳＰＡ法を用いたヒトＣＸＣＲ２受容体についての[35Ｓ]−ＧＴＰγＳ結合アッセイ
[35Ｓ]−ＧＴＰγＳ（比活性１０８２Ｃｉ／ミリモル）およびコムギ胚芽凝集素ポリビニルトルエンシンチレーション近接ビーズをAmersham Pharmacia Biotechから購入する。ヒトＣＸＣＲ２受容体を発現しているチャイニーズハムスター卵巣細胞（ＣＨＯ−Ｋ１）膜をBiosignal Packard Inc.から購入する。他の化学物質は全て分析用である。白色非結合面９６ウェルＯｐｔｉｐｌａｔｅTMマイクロプレートをPackardから入手する。以前に記載されたとおりに（Lindley I, et al., Proc. Natl. Acad. Sci., 1988, 85(23): 9199）、組換えヒトＩＬ−８を合成し、クローン化し、Escherichia coli中にて発現させる。]
[0033] 該アッセイは、９６ウェルＯｐｔｉｐｌａｔｅTMマイクロプレートでウェル１個につき２５０μｌの最終容量で二重に行われる。化合物をＤＭＳＯ（最終濃度０.５％）に希釈し、ウェル１個当たり１０ｍＭ ＭｇＣｌ2、１００ｍＭ ＮａＣｌ、１ｍＭＥＤＴＡ＋１００ｎＭＩＬ−８、５０μＭＧＤＰおよび５００ｐＭ [35Ｓ]ＧＴＰγＳを含有する２０ｍＭＨＥＰＥＳバッファーｐＨ７.４中にてインキュベートする。１０ｍＭ ＭｇＣｌ2、１００ｍＭ ＮａＣｌ、１ｍＭ ＥＤＴＡを含有する２０ｍＭ ＨＥＰＥＳバッファーｐＨ７.４のアッセイバッファー中にてＳＰＡビーズ（最終濃度１ｍｇ／ウェル）を膜（最終濃度１０μｇ／ウェル）と予め混合した。該ビーズ−膜混合物を各ウェルに加え、プレートを密閉し、室温で６０分間インキュベートする。該プレートを遠心分離し、ウェル１個当たり１分間、Ｐａｃｋａｒｄ ＴｏｐＣｏｕｎｔTMシンチレーションカウンター、プログラム[35Ｓ ｄｐｍ]で読み取る。データは、１００ｎＭ ＩＬ−８に対する応答％から基底値を引いたものとして表される。]
[0034] 走化性アッセイ
これらの化合物のインビトロ阻害性を好中球走化性アッセイにおいて決定する。アッセイは、以前に公表された方法（Frevert C W, et al., J Immunolog. Methods, 1998, 213, 41）に従って９６ウェルプレートフォーマット中にて行われる。９６ウェル走化性チャンバー５μｍをNeuro Probeより購入し、細胞バッファーはすべてInvitrogen Paisley（英国）より購入し、デキストラン−Ｔ５００およびＦｉｃｏｌｌ−Ｐａｑｕｅ ＰｌｕｓTM密度勾配遠心分離媒体をPharmacia Biotech Buckinghamshire（英国）より購入する。カルセインＡＭ色素をMolecular Probesより入手する。以前に記載されたとおりに（Haslett, C., et al. Am J Path., 1985, 119:101）、好中球を単離する。クエン酸塩添加全血を４％（ｗ／ｖ）のデキストラン−Ｔ５００と混合し、氷上で３０分間放置して赤血球を除去する。Ｆｉｃｏｌｌ−ＰａｑｕｅＰＬＵＳ密度勾配液１５ｍｌの上に細胞懸濁液１５ｍｌを積層することによって末梢血単核細胞から顆粒球（ＰＭＮ）を分離させ、２５０×ｇで２５分間遠心分離する。遠心分離後、氷冷したエンドトキシン不含滅菌水１０ｍｌを用いて５０秒間低浸透圧ショック溶血を行うことによってＰＭＮペレットの全ての赤血球混入を除去し、冷２×リン酸緩衝生理食塩水１０ｍｌで中和する。単離した好中球（１×１０7）を総体積１ｍｌで蛍光色素カルセインＡＭ（５μｇ）により標識し、３７℃で３０分間インキュベートする。標識された細胞を、フェノールレッドを含まないＲＰＭＩ＋０.１％ウシ血清アルブミンで洗浄し、使用前に細胞を計数し、最終濃度５×１０6細胞／ｍｌに調整する。次いで、標識された好中球を、ＤＭＳＯ（最終濃度０.１％）で希釈した試験化合物（０.００１〜１０００ｎＭ）と混合し、室温で１０分間インキュベートする。化学誘引物質（２９μｌ）を０.１〜５ｎＭの濃度で９６ウェル走化性チャンバーの下部チャンバーに入れる。該プレートにポリカーボネートフィルター（５μｍ）をかぶせ、該上部フィルターに細胞（２５μｌ）を負荷する。細胞を、５％ＣＯ2を含む加湿インキュベーター中にて３７℃で９０分間移動させる。インキュベーション終了後、マルチウェル蛍光プレートリーダー（Ｆｌｕｒｏｓｋａｎ ＩＩTM、Labsystems）を用いて、励起４８５ｎｍ、発光５３８ｎｍで、移動した細胞を定量する。化合物をそれぞれ４回、４種の異なるドナーを用いて試験する。ポジティブコントロール細胞、すなわち化合物で処理していない細胞を下部ウェルに加える。これらは細胞の最大走化性応答を表す。ネガティブコントロール細胞、すなわち化学誘引物質で刺激していない細胞を下部チャンバーに加える。ポジティブコントロールとネガティブコントロールとの差違が、該細胞の走化性活性を表す。]
[0035] 本明細書において以下に概略示される実施例の化合物は、[35Ｓ]−ＧＰＴγＳ結合アッセイにおいて１０μＭ以下のＩＣ50値を有する。例えば、実施例１、４、７、１０、１４、１７、２２および２３の化合物は、それぞれ、２.９７、０.６６、０.２２、４.８９、３.８３、０.９９、１.７４および１.７７μＭのＩＣ50値を有する。]
[0036] 本発明の化合物は、それらのＣＸＣＲ２結合阻害を考慮して、ＣＸＣＲ２によって媒介される状態または疾患、例えば、炎症性またはアレルギー性の状態または疾患、特に、慢性閉塞性の肺気道または肺疾患（ＣＯＰＤ、ＣＯＡＤまたはＣＯＬＤ）（慢性気管支炎またはそれに伴う呼吸困難、肺気腫、閉塞性細気管支炎症候群および重篤な喘息を含む）の治療に有用である。]
[0037] 本発明の化合物は、さらに、種々の疾患、例えば癌、例えば卵巣癌、前立腺癌、黒色腫（転移性黒色腫を含む）、肺癌（例えば、非小細胞肺癌）、腎細胞癌；腫瘍血管新生、虚血／再灌流障害、臓器移植後臓器機能障害、変形性関節症、骨髄線維症を伴う骨髄化生、腺筋症および接触性過敏症（皮膚）の処置ならびに創傷治癒に有用である。本発明に従って行われる処置は、対症的であっても予防的であってもよい。]
[0038] 慢性気管支炎またはＣＯＰＤの処置における予防的効果は、頻度または重篤度の低減によって明らかにされ、症状の軽減をもたらし、疾患の進行を抑制し、肺機能を改善させる。さらに、他の対症療法の必要性、すなわち、症候性発作が起こったときにそれを抑制するかもしくは中断させるための治療またはこの抑制または中断を意図した治療の必要性、例えば抗炎症剤（例えば、コルチコステロイド）または気管支拡張剤の必要性が減少することによって、明らかにされ得る。]
[0039] 本発明が適用可能である他の炎症性または閉塞性気道疾患および状態としては、急性肺傷害（ＡＬＩ）、急性／成人呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）、特発性肺線維症、肺類線維腫、気道過敏症、呼吸困難、肺線維症、アレルギー性気道炎症、小気道疾患、肺癌、急性胸部症候群（鎌状赤血球症および肺高血圧症の患者における）、ならびに他の薬物治療（特に他の吸入薬治療）後の気道過敏症の悪化が挙げられる。本発明はまた、急性気管支炎、アラキン酸気管支炎、カタル性気管支炎、クループ性気管支炎、慢性気管支炎または結核性気管支炎を含む全てのタイプまたは起源の気管支炎の処置にも適用可能である。さらに、本発明が適用可能である炎症性または閉塞性気道疾患としては、全てのタイプまたは起源の塵肺（しばしば気道閉塞を伴い、慢性または急性のいずれかの、塵埃の反復吸入によって引き起こされる炎症性の一般的に職業性の肺疾患）が挙げられ、例えばアルミニウム肺症、炭粉症、石綿肺症、石肺症、ダチョウ塵肺症、鉄沈着症、珪肺症、タバコ肺および綿肺症が挙げられる。]
[0040] 本発明の化合物はまた、基礎的慢性疾患、例えば喘息、慢性気管支炎、ＣＯＰＤ、中耳炎および副鼻腔炎を悪化させる、ウイルス性呼吸器感染の処置に有用である。処置されるウイルス性呼吸器感染は、二次的細菌感染、例えば中耳炎、副鼻腔炎または肺炎を伴うことがある。]
[0041] 本発明の化合物はまた、皮膚の炎症状態、例えば乾癬、アトピー性皮膚炎、エリテマトーデス、および皮膚の他の炎症性またはアレルギー性状態の処置に有用である。]
[0042] 本発明の化合物はまた、他の疾患または状態、特に炎症性要素を有する疾患または状態、例えば、アレルギー性鼻炎を含む鼻に影響を及ぼす疾患、例えば萎縮性鼻炎、慢性鼻炎または季節性鼻炎、消化管の炎症状態、例えば炎症性腸疾患、例えば潰瘍性大腸炎およびクローン病、骨および関節の疾患（関節リウマチ、乾癬性関節炎を含む）、ならびに他の疾患、例えばアテローム性動脈硬化症、多発性硬化症、および急性および慢性同種移植片拒絶反応（例えば、心臓、腎臓、肝臓、肺または骨髄の移植後）の処置に用いられ得る。]
[0043] 本発明の化合物はまた、エンドトキシンショック、糸球体腎炎、脳虚血および心虚血、アルツハイマー病、嚢胞性線維症、ウイルス感染およびそれらに関連した増悪、後天性免疫不全症候群（ＡＩＤＳ）、多発性硬化症（ＭＳ）、ヘリコバクター・ピロリ関連胃炎、および癌、特に卵巣癌の増殖の処置に有用である。]
[0044] 本発明の化合物はまた、ヒトのライノウイルス、他のエンテロウイルス、コロナウイルス、ヘルペスウイルス、インフルエンザウイルス、パラインフルエンザウイルス、呼吸器合胞体ウイルスまたはアデノウイルスによって引き起こされるヒトのウイルス感染によって生じる症状の処置に有用である。]
[0045] 炎症状態（例えば炎症性気道疾患における）の阻害における本発明の化合物の効果は、例えばWada et al, J. Exp. Med (1994) 180:1135-40；Sekido et al, Nature (1993) 365:654-57；Modelska et al., Am. J. Respir. Crit. Care. Med (1999) 160:1450-56；およびLaffon et al (1999) Am. J. Respir. Crit. Care Med. 160:1443-49に記載されるような気道炎症または他の炎症状態の動物モデル（例えば、マウス、ラットまたはウサギのモデル）で実証され得る。]
[0046] 本発明の化合物はまた、他の薬物、例えば抗炎症薬、気管支拡張薬、抗ヒスタミン薬または鎮咳薬と組み合わせて、特に、例えば上記のような閉塞性または炎症性気道疾患の処置において、例えばこのような薬物の治療活性の増強剤として、またはこのような薬物の必要用量もしくは副作用の可能性を減少させる手段として使用するための併用療法化合物としても有用である。本発明の化合物は、固定医薬組成物中で他の薬物と混合してもよく、あるいは、他の薬物と別々に、他の薬物の前に、他の薬物と同時に、または他の薬物の後に投与されてもよい。したがって、本発明は、上記の本発明の化合物と、抗炎症薬、気管支拡張薬、抗ヒスタミン薬または鎮咳薬との組み合わせを含み、本発明の化合物と該薬物は、同一の医薬組成物中に存在しても異なる医薬組成物中に存在してもよい。]
[0047] 適切な抗炎症薬としては、ステロイド、特にグルココルチコステロイド、例えばブデソニド、ジプロピオン酸ベクロメタゾン、プロピオン酸フルチカゾン、フロ酸フルチカゾン、シクレソニドまたはフロ酸モメタゾン、ＷＯ ０２／８８１６７、ＷＯ ０２／１２２６６、ＷＯ ０２／１００８７９、ＷＯ ０２／００６７９（特に、実施例３、１１、１４、１７、１９、２６、３４、３７、３９、５１、６０、６７、７２、７３、９０、９９および１０１）、ＷＯ ０３／３５６６８、ＷＯ ０３／４８１８１、ＷＯ ０３／６２２５９、ＷＯ ０３／６４４４５、ＷＯ ０３／７２５９２、ＷＯ ０４／３９８２７およびＷＯ ０４／６６９２０に記載のステロイド；非ステロイド性グルココルチコイド受容体アゴニスト、例えばＤＥ １０２６１８７４、ＷＯ ００／００５３１、ＷＯ ０２／１０１４３、ＷＯ ０３／８２２８０、ＷＯ ０３／８２７８７、ＷＯ ０３／８６２９４、ＷＯ ０３／１０４１９５、ＷＯ ０３／１０１９３２、ＷＯ ０４／０５２２９、ＷＯ ０４／１８４２９、ＷＯ ０４／１９９３５およびＷＯ ０４／２６２４８に記載のもの；ＬＴＤ４アンタゴニスト、例えばモンテルカストおよびザフィルルカスト；ＰＤＥ４阻害剤、例えばシロミラスト（Ａｒｉｆｌｏ（登録商標）、GlaxoSmithKline）、ロフルミラスト（Byk Gulden）、Ｖ−１１２９４Ａ（Napp）、ＢＡＹ１９−８００４（Bayer）、ＳＣＨ−３５１５９１（Schering-Plough）、アロフィリン（Almirall Prodesfarma）、ＰＤ１８９６５９／ＰＤ１６８７８７（Parke-Davis）、ＡＷＤ−１２−２８１（Asta Medica）、ＣＤＣ−８０１（Celgene）、ＳｅｌＣＩＤ(TM)ＣＣ−１０００４（Celgene）、ＶＭ５５４／ＵＭ５６５（Vernalis）、Ｔ−４４０（田辺製薬株式会社）、ＫＷ−４４９０（協和発酵工業株式会社）、およびＷＯ ９２／１９５９４、ＷＯ ９３／１９７４９、ＷＯ ９３／１９７５０、ＷＯ ９３／１９７５１、ＷＯ ９８／１８７９６、ＷＯ ９９／１６７６６、ＷＯ ０１／１３９５３、ＷＯ ０３／１０４２０４、ＷＯ ０３／１０４２０５、ＷＯ ０３／３９５４４、ＷＯ ０４／０００８１４、ＷＯ ０４／０００８３９、ＷＯ ０４／００５２５８、ＷＯ ０４／０１８４５０、ＷＯ ０４／０１８４５１、ＷＯ ０４／０１８４５７、ＷＯ ０４／０１８４６５、ＷＯ ０４／０１８４３１、ＷＯ ０４／０１８４４９、ＷＯ ０４／０１８４５０、ＷＯ ０４／０１８４５１、ＷＯ ０４／０１８４５７、ＷＯ ０４／０１８４６５、ＷＯ ０４／０１９９４４、ＷＯ ０４／０１９９４５、ＷＯ ０４／０４５６０７およびＷＯ ０４／０３７８０５に記載のもの；Ａ2Aアゴニスト、例えば、ＥＰ １０５２２６４、ＥＰ １２４１１７６、ＥＰ ４０９５９５Ａ２、ＷＯ ９４／１７０９０、ＷＯ ９６／０２５４３、ＷＯ ９６／０２５５３、ＷＯ ９８／２８３１９、ＷＯ ９９／２４４４９、ＷＯ ９９／２４４５０、ＷＯ ９９／２４４５１、ＷＯ ９９／３８８７７、ＷＯ ９９／４１２６７、ＷＯ ９９／６７２６３、ＷＯ ９９／６７２６４、ＷＯ ９９／６７２６５、ＷＯ ９９／６７２６６、 ＷＯ ００／２３４５７、ＷＯ ００／７７０１８、ＷＯ ００／７８７７４、 ＷＯ ０１／２３３９９、ＷＯ ０１／２７１３０、ＷＯ ０１／２７１３１、ＷＯ ０１／６０８３５、ＷＯ ０１／９４３６８、 ＷＯ ０２／００６７６、ＷＯ ０２／２２６３０、ＷＯ ０２／９６４６２およびＷＯ ０３／０８６４０８に記載のもの；ならびにＡ2Bアンタゴニスト、例えば、ＷＯ ０２／４２２９８に記載のものが挙げられる。]
[0048] 適切な気管支拡張性薬物としては、抗コリン作用性または抗ムスカリン性化合物、特に臭化イプラトロピウム、臭化オキシトロピウム、チオトロピウム塩およびＣＨＦ ４２２６（Chiesi）、およびグリコピロレート、また、ＥＰ ４２４０２１、ＵＳ ３７１４３５７、ＵＳ ５１７１７４４、ＷＯ ０１／０４１１８、ＷＯ ０２／００６５２、ＷＯ ０２／５１８４１、ＷＯ ０２／５３５６４、ＷＯ ０３／００８４０、ＷＯ ０３／３３４９５、ＷＯ ０３／５３９６６、ＷＯ ０３／８７０９４、ＷＯ ０４／０１８４２２およびＷＯ ０４／０５２８５に記載されているもの；ならびに、β−２アドレナリン受容体アゴニスト、例えばアルブテロール（サルブタモール）、メタプロテレノール、テルブタリン、サルメテロール、フェノテロール、プロカテロール、特にフォルモテロール、カルモテロールおよびその医薬上許容される塩、およびＷＯ ００／７５１１４（出典明示により本明細書の一部を構成する）の式Ｉで示される化合物（遊離形または塩形または溶媒和物形）、好ましくはその実施例の化合物、特に式：



で示される化合物およびその医薬上許容される塩、ならびにＷＯ ０４／１６６０１の式Ｉで示される化合物（遊離形または塩形または溶媒和物形）、およびＥＰ １４４０９６６、ＪＰ ０５０２５０４５、ＷＯ ９３／１８００７、ＷＯ ９９／６４０３５、ＵＳ ２００２／００５５６５１、ＷＯ ０１／４２１９３、ＷＯ ０１／８３４６２、ＷＯ ０２／６６４２２、ＷＯ ０２／ ７０４９０、ＷＯ ０２／７６９３３、ＷＯ ０３／２４４３９、ＷＯ ０３／４２１６０、ＷＯ ０３／４２１６４、ＷＯ ０３／７２５３９、ＷＯ ０３／９１２０４、ＷＯ ０３／９９７６４、ＷＯ ０４／１６５７８、ＷＯ ０４／２２５４７、ＷＯ ０４／３２９２１、ＷＯ ０４／３３４１２、ＷＯ ０４／３７７６８、ＷＯ ０４／３７７７３、ＷＯ ０４／３７８０７、ＷＯ ０４／３９７６２、ＷＯ ０４／３９７６６、ＷＯ ０４／４５６１８ ＷＯ ０４／４６０８３ ａｎｄ ＷＯ ０４／８０９６４の化合物が挙げられる。]
[0049] 適切な抗ヒスタミン薬原体としては、セチリジン塩酸塩、アセトアミノフェン、フマル酸クレマスチン、プロメタジン、ロラタジン、デスロラタジン、ジフェンヒドラミンおよび塩酸フェキソフェナジンが挙げられる。]
[0050] 本発明の化合物と抗コリン作用性または抗ムスカリン性化合物、ステロイド、β−２アゴニスト、ＰＤＥ４阻害剤、ドーパミン受容体アゴニスト、ＬＴＤ４アンタゴニストまたはＬＴＢ４アンタゴニストとの組み合わせもまた用いられ得る。本発明の化合物と抗炎症性薬物との他の有用な組み合わせは、他のケモカイン受容体アンタゴニスト、例えばＣＣＲ−１、ＣＣＲ−３、ＣＣＲ−４、ＣＣＲ−５、ＣＣＲ−６、ＣＣＲ−７、ＣＣＲ−８、ＣＣＲ−９およびＣＣＲ１０、ＣＸＣＲ１、ＣＸＣＲ２、ＣＸＣＲ３、ＣＸＣＲ４、ＣＸＣＲ５、特にＣＣＲ−５アンタゴニスト、例えばSchering-PloughのアンタゴニストＳＣ−３５１１２５、ＳＣＨ−５５７００およびＳＣＨ−Ｄ、武田薬品工業株式会社のアンタゴニスト、例えばＮ−[[４−[[[６,７−ジヒドロ−２−(４−メチルフェニル)−５Ｈ−ベンゾシクロヘプテン−８−イル]カルボニル]アミノ]フェニル]−メチル]−テトラヒドロ−Ｎ,Ｎ−ジメチル−２Ｈ−ピラン−４−アミニウムクロライド（ＴＡＫ−７７０）、ＵＳ ６１６６０３７（特に、請求項１８および１９）、ＷＯ ００６６５５８（特に、請求項８）、およびＷＯ ００６６５５９（特に、請求項９）に記載のＣＣＲ−５アンタゴニストとの組み合わせである。]
[0051] 上記に従って、本発明はまた、ＣＸＣＲ２によって媒介される状態または疾患、例えば炎症性またはアレルギー性状態、特に炎症性または閉塞性気道疾患の処置方法であって、該処置を必要とする対象体（特にヒト）に上記遊離形または医薬上許容される塩形の式（Ｉ）で示される化合物の有効量を投与することを含む方法を提供する。別の態様において、本発明は、ＣＸＣＲ２によって媒介される状態または疾患、例えば炎症性またはアレルギー性状態または疾患、特に炎症性または閉塞性気道疾患を処置するための薬剤を製造するための、上記の遊離形または医薬上許容される塩形の式（Ｉ）で示される化合物の使用を提供する。]
[0052] 本発明の化合物は、何れかの適切な経路によって投与され得、例えば経口投与（例えば錠剤またはカプセル剤の剤形で）；非経口投与（例えば静脈内投与）；吸入による投与（例えば炎症性または閉塞性気道疾患の処置において）；鼻腔内投与（例えばアレルギー性鼻炎の処置において）；皮膚へ局所的投与（例えばアトピー性皮膚炎の処置において）；または直腸投与（例えば炎症性腸疾患の処置において）され得る。]
[0053] さらなる態様において、本発明はまた、活性成分として遊離形または医薬上許容される塩形の式（Ｉ）で示される化合物を、所望により医薬上許容される希釈剤または担体と共に含む医薬組成物を提供する。該組成物は、併用薬、例えば上記抗炎症薬、気管支拡張性薬または抗ヒスタミン薬物を含み得る。このような組成物は、慣用の希釈剤または賦形剤を用いて、製薬業界で既知の技術を用いて製造され得る。したがって経口投与剤形としては、錠剤およびカプセル剤を挙げることができる。局所投与用製剤は、クリーム剤、軟膏剤、ゲル剤または経皮送達系、例えばパッチ剤の剤形をとり得る。吸入用組成物は、エアゾール製剤または他の噴霧可能な製剤または乾燥粉末製剤を含み得る。]
[0054] 本組成物がエアゾール製剤を含む場合、それは、好ましくは、例えばヒドロフルオロアルカン（ＨＦＡ）噴射剤、例えばＨＦＡ１３４ａまたはＨＦＡ２２７またはこれらの混合物を含み、１種以上の当技術分野で既知の共溶媒、例えばエタノール（２０重量％まで）、および／または１種以上の界面活性剤、例えばオレイン酸またはトリオレイン酸ソルビタン、および／または１種以上の増量剤、例えばラクトースを含み得る。該組成物が乾燥粉末製剤を含む場合、それは、好ましくは、例えば１０ミクロンまでの粒子直径を有する式（Ｉ）で示される化合物を、所望により望ましい粒径分布の希釈剤または担体（例えばラクトース）および湿気による製品の性能低下を防ぐ化合物（例えばステアリン酸マグネシウム）を含む。該組成物がネブライザー製剤を含む場合、それは、好ましくは、例えば水、共溶媒（例えばエタノールまたはプロピレングリコール）および安定剤（界面活性剤であってもよい）を含むビヒクルに溶解または懸濁した式Ｉで示される化合物を含む。]
[0055] 本発明は、（Ａ）吸入剤形の、例えばエアゾールまたは他の噴霧可能な組成物または吸入可能な粒子形、例えば微細化された形態の、本発明の化合物；（Ｂ）吸入可能な形態の本発明の化合物を含む吸入可能な医薬；（Ｃ）吸入用デバイスを伴う吸入可能な形態の本発明の化合物を含む医薬品；および（Ｄ）吸入可能な形態の本発明の化合物を含む吸入用デバイスを含む。]
[0056] 本発明の実施に用いられる本発明の化合物の投与量は、当然のことながら、例えば処置される特定の条件、望まれる効果および投与方法に依存して、変化する。一般的に、吸入による投与に適切な１日用量は、１日に約０.０１〜１ｍｇ／ｋｇであり、一方、経口投与に適切な１日用量は、全体重１ｋｇにつき１日に約０.００５〜１００ｍｇである。１日非経口投与計画は、全体重１ｋｇにつき約０.００１〜約８０ｍｇ／ｋｇである。１日局所投与量レジメは、好ましくは０.１ｍｇ〜１５０ｍｇであり、１日１〜４回、好ましくは１日２回または３回投与される。]
[0057] 下記の実施例において、温度はすべて摂氏（℃）である。]
[0058] 以下の略語が用いられる：]
[0059] 1H NMR： Ｂｒｕｋｅｒ ＵｌｔｒａｓｈｉｅｌｄTM ４００（４００ＭＨｚ）分光計で行われるか、または、ＩＣＯＮ−ＮＭＲを使用するオープンＢｒｕｋｅｒ ＡＶＡＮＣＥ ４００ ＮＭＲ分光計で行われる。スペクトルは、２９８Ｋで測定され、溶媒ピークを用いて参照され、化学シフト（δ値）は、ｐｐｍで報告され、スペクトル分裂パターンは、一重線（ｓ）、二重線（ｄ）、三重線（ｔ）、四重線（ｑ）、複数またはさらに重複するシグナル（ｍ）、幅広いシグナル（ｂｒ）として示され、溶媒はかっこ内に記載される。]
[0060] 実施例１： ５−[２−(２−フルオロ−フェニル)−エチル]−２−メチル−ピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−７−オール
アルゴン雰囲気下にて５−(２−フルオロ−フェニル)−３−オキソ−ペンタン酸エチルエステル（中間体Ａ１）０.１６ｇおよび３−アミノ−５−メチルピラゾール０.０６５ｇをＡｃＯＨ １ｍｌに懸濁し、１１０℃に加熱する。得られた反応混合物をこの温度で１.５時間撹拌し、次いで、室温に冷却し、Ｈ2Ｏ １ｍｌを添加する。得られた沈殿物を濾過により回収し、ＡｃＯＨ／Ｈ2Ｏ（１：１）１ｍｌで洗浄し、乾燥させて、標記化合物を得る。1H NMR(400MHz,DMSO-d6) 12.13(1H, s)7.32(1H, m), 7.26(1H, m), 7.12-7.17(2H, m), 5.95(1H, s), 5.48(1H, s), 3.01(2H, t), 2.83(2H, t), 2.27(3H, s)。]
[0061] 実施例２〜９は、適当に置換されたフェニル−３−オキソ−ペンタン酸エチルエステル（中間体Ａ）およびピラゾール／トリアゾールアミン（中間体Ｂ）を使用して、実施例１と同様の方法で製造される。]
[0062] ]
[0063] 実施例１０：
５−(２−クロロ−フェノキシメチル)−２−メチル−ピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−７−オール
アルゴン雰囲気下にて０〜１０℃でＮａＨ ０.０６１ｇの鉱油中６０％分散物を乾燥ＤＭＦ１ｍｌに懸濁する。２−クロロフェノール１５７μｌを数分間にわたって滴下し、氷浴を外し、得られた反応混合物を室温で４５分間撹拌する。得られた反応混合物を０〜１０℃に再冷却し、５−クロロメチル−２−メチル−ピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−７−オール（中間体Ｃ１）０.１ｇを添加する。室温に加温し、１０分間撹拌した後、得られた反応混合物を８０℃に３時間加熱する。冷却後、得られた反応混合物をＨ2Ｏ ３０ｍｌに添加し、得られた沈殿物を濾過により回収し、Ｈ2Ｏで洗浄し、真空乾燥させる。得られた固体をイソヘキサンと一緒にトリチュレートして、標記化合物を得る。1H NMR(400MHz,DMSO-d6) 7.48(1H, dd), 7.32(1H, m), 7.20(1H, dd), 7.02(1H, m), 5.95(1H, s), 5.74(1H, s), 5.11(2H, s), 2.28(3H, s)。]
[0064] 実施例１１〜１３は、２−クロロフェノールの代わりに適当なフェノールを用いることによって実施例１０と同様に得られる。]
[0065] ]
[0066] 実施例１４：
５−(２,６−ジフルオロ−フェノキシメチル)−２−フラン−２−イル−ピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−７−オール
５−クロロメチル−２−フラン−２−イル−ピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−７−オール（中間体Ｃ２）２０ｍｇおよび２,６−ジフルオロフェノール１０.４ｇを乾燥ＤＭＡ３００μｌに溶解する。微粉砕した無水Ｋ2ＣＯ3 ０.０５５ｇを添加し、得られた反応混合物をヒートブロック中にて９０℃で１.５時間撹拌する。氷酢酸１.５ｍｌを添加し、得られた懸濁液を１５分間放置する。溶媒を蒸発させ、ＭｅＯＨ ０.５ｍｌおよびＨ2Ｏ ５ｍｌを添加し、得られた沈殿物を濾過により回収し、Ｈ2Ｏで洗浄する。得られた沈殿物をジエチルエーテルに撹拌しながら懸濁して固体を得る。得られた固体を濾過し、ジエチルエーテルで洗浄し、真空乾燥させて、標記化合物を得る。1H (400MHz,DMSO-d6): d 5.16(2H, s), 5.82(1H, s), 6.43(1H, s), 6.65(1H, dd), 7.16-7.23(3H, m), 7.83(1H, d), 12.80(1H, br s)。]
[0067] 実施例１５〜２４は、２,６−ジフルオロフェノールの代わりに適当なフェノールを用いることによって実施例１４と同様に製造される。]
[0068] ]
[0069] 実施例２５：
２−メチル−５−(２,３,５,６−テトラフルオロ−フェノキシメチル)−ピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−７−オール
この化合物は、５−(２−フルオロ−フェニル)−３−オキソ−ペンタン酸エチルエステル（中間体Ａ１）の代わりに３−オキソ−４−(２,３,５,６−テトラフルオロ−フェノキシ)−酪酸エチルエステル（中間体Ａ５）を用いることによって実施例１と同様に製造されて、標記化合物が得られる。]
[0070] 実施例２６：
２−ベンジル−５−(２,３,５,６−テトラフルオロ−フェノキシメチル)−[１,２,４]トリアゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−７−オール
この化合物は、５−(２−フルオロ−フェニル)−３−オキソ−ペンタン酸エチルエステル（中間体Ａ１）の代わりに３−オキソ−４−(２,３,５,６−テトラフルオロ−フェノキシ)−酪酸エチルエステル（中間体Ａ５）を用い、３−アミノ−５−メチルピラゾールの代わりに５−ベンジル−２Ｈ−[１,２,４]トリアゾール−３−イルアミンを用いることによって実施例１と同様に製造されて、標記化合物が得られる。]
[0071] ]
[0072] 実施例２７：
５−[２−(２,３−ジフルオロ−フェニル)−エチル]−２−ヒドロキシメチル−ピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−７−オール
２−ベンジルオキシメチル−５−[２−(２,３−ジフルオロ−フェニル)−エチル]−ピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−７−オール（中間体Ｆ）１００ｍｇをメタノール／ＡｃＯＨ（１：１）１０ｍｌに溶解する。該溶液を、水酸化パラジウム−炭素ＣａｔＣａｒｔを含む１バールの圧力および２５℃でＨ−Ｃｕｂｅ水素添加装置に通す。溶媒を真空除去し、残留物をフラッシュシリカクロマトグラフィー処理し、ＤＣＭ／メタノール（９：１）混合物で溶離することによって精製して、標記化合物を得る。1H NMR(400MHz,DMSO-d6) 12.20(1H, br), 7.30(1H, m), 7.15(2H, m), 6.06(1H, s), 5.52(1H, s), 5.25(1H, t), 4.50(2H, d), 3.05(2H, t), 2.85(2H, t)。]
[0073] 実施例２８：
５−[２−(２,３−ジフルオロ−フェニル)−エチル]−７−ヒドロキシ−ピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−２−カルボン酸
５−[２−(２,３−ジフルオロ−フェニル)−エチル]−２−ヒドロキシメチル−ピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−７−オール（実施例２７）２００ｍｇを水５ｍｌに懸濁し、２Ｍ水酸化ナトリウム水溶液４ｍｌ中の過マンガン酸カリウム２１０ｍｇを滴下する。１.５時間後、反応混合物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）（濾過剤）で濾過し、濾液をＤＣＭ（２×４０ｍｌ）で抽出する。抽出液を５Ｍ塩酸水溶液で酸性化し、沈殿した固体を吸引濾過により回収し、乾燥させて、標記化合物を得る。1H NMR(400MHz,DMSO-d6) 13.20(1H, br), 12.75(1H, br), 7.25(1H, m), 7.13(2H, m), 6.48(1H, s), 5.68(1H, s), 3.05(2H, t), 2.90(2H, t)。]
[0074] 実施例２９
５−[２−(２,３−ジフルオロ−フェニル)−エチル]−７−ヒドロキシ−ピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−２−カルボン酸エチルエステル
５−[２−(２,３−ジフルオロ−フェニル)−エチル]−７−ヒドロキシ−ピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−２−カルボン酸（実施例２８）２９０ｍｇをエタノール８ｍｌに懸濁し、２Ｍ塩酸水溶液０.５ｍｌを添加する。該混合物を２４時間還流させ、次いで、室温に冷却し、真空濃縮する。残留物をＥｔＯＡｃとＨ2Ｏとの間で分配させ、水性相をＥｔＯＡｃ ４０ｍｌでさらに２回抽出する。合わせたＥｔＯＡｃ抽出物をブライン５０ｍｌで洗浄し、次いで、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、溶媒を蒸発させる。残留物をフラッシュシリカクロマトグラフィー処理し、イソヘキサン／ＥｔＯＡｃ（１：１）で溶離することによって精製して、標記化合物を得る。1H NMR(400MHz,DMSO-d6) 12.35(1H, br), 7.25(1H, m), 7.13(2H, m), 6.50(1H, s), 5.68(1H, s), 4.31(2H, q), 3.05(2H, t), 2.90(2H, t), 1.32(3H, t)。]
[0075] 実施例３０
５−[２−(２,３−ジフルオロ−フェニル)−エチル]−７−ヒドロキシ−ピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−２−カルボアルデヒド
ＤＭＦ６ｍｌおよびクロロホルム１２ｍｌ中の５−[２−(２,３−ジフルオロ−フェニル)−エチル]−２−ヒドロキシメチル−ピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−７−オール（実施例２７）１.０ｇに酸化マグネシウム(ＩＶ)２.２８ｇを一度に添加する。該混合物を６０℃で７時間加熱し、次いで、室温に冷却する。次いで、該反応混合物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）（濾過剤）で濾過し、濾液を真空蒸発させ、残留物をフラッシュシリカクロマトグラフィー処理し、ＤＣＭ〜ＤＣＭ／メタノール（１２：１）で溶離することによって精製して、標記化合物を得る。1H NMR(400MHz,DMSO-d6) 12.75(1H, br), 10.00(1H, s), 7.25(1H, m), 7.13(2H, m), 6.45(1H, s), 5.65(1H, s), 3.05(2H, t), 2.86(2H, t)。]
[0076] 実施例３１
５−[２−(２,３−ジフルオロ−フェニル)−エチル]−７−ヒドロキシ−ピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−２−カルボアルデヒドオキシム
５−[２−(２,３−ジフルオロ−フェニル)−エチル]−７−ヒドロキシ−ピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−２−カルボアルデヒド（実施例３０）２１５ｍｇをエタノール８ｍｌに懸濁し、酢酸ナトリウム９３ｍｇを添加し、次いで、Ｈ2Ｏ ４ｍｌに溶解したヒドロキシルアミン・塩酸塩５９ｍｇを添加する。得られた溶液を還流させながら３時間加熱し、次いで、室温に冷却し、真空濃縮する。残留物をフラッシュシリカクロマトグラフィー処理し、ＤＣＭ／メタノール（９：１）で溶離することによって精製して、標記化合物を得る。1H NMR(400MHz,DMSO-d6) 12.30(1H, br), 11.58(1H, s), 8.10(1H, s), 7.28(1H, m), 7.12(2H, m), 6.23(1H, s), 5.57(1H, s), 3.05(2H, t), 2.85(2H, t)。]
[0077] 実施例３２
５−[２−(２,３−ジフルオロ−フェニル)−エチル]−７−ヒドロキシ−ピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−２−カルボン酸(１Ｈ−テトラゾール−５−イル)アミド
５−[２−(２,３−ジフルオロ−フェニル)−エチル]−７−ヒドロキシ−ピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−２−カルボン酸（実施例２８）１００ｍｇを乾燥ＤＭＦ３ｍｌに懸濁し、カルボニルジイミダゾール５５ｍｇおよび５−アミノテトラゾール３０ｍｇを添加する。該混合物を７２時間撹拌し、次いで、真空下にて濃縮乾固させる。残留物をメタノールと一緒にトリチュレートし、吸引濾過によりベージュ色の固体を回収して、標記化合物を得る。1H NMR(400MHz,DMSO-d6) 13.25(2H, br), 7.90(1H, s), 7.28(1H, m), 7.12(2H, m), 6.72(1H, s), 5.72(1H, s), 3.05(2H, t), 2.90(2H, t)。]
[0078] 実施例３３
Ｎ−{５−[２−(２,３−ジフルオロ−フェニル)−エチル]−７−ヒドロキシ−ピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−２−カルボニル}−ベンゼンスルホンアミド
５−[２−(２,３−ジフルオロ−フェニル)−エチル]−７−ヒドロキシ−ピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−２−カルボン酸（実施例２８）５０ｍｇを乾燥ＤＭＦ２ｍｌに溶解し、ＨＡＴＵ １４０ｍｇ、ＤＭＡＰ ７７ｍｇおよびベンゼンスルホンアミド５０ｍｇを添加する。該混合物を１８時間撹拌し、次いで、反応混合物をＥｔＯＡｃ ２５ｍｌに添加する。これを１ＭＨＣｌ水溶液２５ｍｌで洗浄する。有機相を除去し、ブライン２５ｍｌで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させる。残留物をメタノールと一緒にトリチュレートし、得られた固体を真空濾過により除去し、乾燥させて、標記化合物を得る。1H NMR(400MHz,DMSO-d6) 12.69(1H, s), 8.08(2H, m), 7.79(1H, m), 7.70(1H, t), 7.34(1H, m), 7.19(2H, m), 6.59(1H, s), 5.79(1H, s), 3.13(2H, t), 2.95(2H, t)。]
[0079] 実施例３４
５−[２−(２,３−ジフルオロ−フェニル)−エチル]−７−ヒドロキシ−ピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−２−カルボニトリル
無水酢酸５ｍｌ中の５−[２−(２,３−ジフルオロ−フェニル)−エチル]−７−ヒドロキシ−ピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−２−カルボアルデヒドオキシム（実施例３１）１６０ｍｇに酢酸ナトリウム５０ｍｇを添加する。該混合物を１００℃で１８時間加熱する。室温に冷却させた後、反応混合物をＨ2ＯとＥｔＯＡｃとの間で分配させる。水層を取り出し、ＥｔＯＡｃでさらに２回抽出する。合わせたＥｔＯＡｃ抽出物をブライン５０ｍｌで洗浄し、次いで、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、溶媒を蒸発させる。残留物をフラッシュシリカクロマトグラフィー処理し、ＤＣＭ〜ＤＣＭ／メタノール（１５：１）で溶離することによって精製して、標記化合物を得る。1H NMR(400MHz, MeOD) 7.12(3H, m), 6.65(1H, s), 5.78(1H, s), 3.15(2H, t), 2.97(2H, t)。]
[0080] 実施例３５
５−[２−(２,３−ジフルオロ−フェニル)−エチル]−２−(１Ｈ−テトラゾール−５−イル)−ピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−７−オール
乾燥ＤＭＦ６ｍｌに溶解した５−[２−(２,３−ジフルオロ−フェニル)−エチル]−７−ヒドロキシ−ピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−２−カルボニトリル（実施例３４）５０ｍｇにアジ化ナトリウム２２ｍｇおよび塩化アンモニウム１８ｍｇを添加する。該混合物を１２０℃で４８時間加熱する。冷却後、溶媒を真空除去する。残留物をフラッシュシリカクロマトグラフィー処理し、ＤＣＭ〜ＤＣＭ／メタノール（４：１）で溶離することによって精製して、標記化合物を得る。1H NMR(400MHz, MeOD) 7.12(3H, m), 6.80(1H, s), 5.72(1H, s), 3.15(2H, t), 3.02(2H, t)。]
[0081] ]
[0082] 実施例３６
Ｎ−{５−[２−(２,３−ジフルオロ−フェニル)−エチル]−７−ヒドロキシ−ピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−２−イル}アセトアミド
１Ｈ−ピラゾール−３,５−ジアミン（中間体Ｇ）１.０ｇをＡｃＯＨ １５ｍｌに溶解する。５−(２,３−ジフルオロ−フェニル)−３−オキソ−ペンタン酸エチルエステル（中間体Ａ４）３.０ｇを添加し、該溶液を１００℃で１８時間加熱する。次いで、該反応物を０℃に冷却し、吸引濾過により固体を回収し、ＡｃＯＨおよびジエチルエーテルで十分に洗浄し、次いで、真空乾燥させて、標記化合物を得る。1H NMR(400MHz,DMSO-d6) 12.10(1H, br), 10.88(1H, s), 7.28(1H, m), 7.12(2H, m), 6.41(1H, s), 5.52(1H, s), 3.05(2H, t), 2.85(2H, t), 2.02(3H, s)。]
[0083] 実施例３７
２−アミノ−５−[２−(２,３−ジフルオロ−フェニル)−エチル]−ピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−７−オール
Ｎ−{５−[２−(２,３−ジフルオロ−フェニル)−エチル]−７−ヒドロキシ−ピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−２−イル}アセトアミド（実施例３６）２.０ｇをメタノール６０ｍｌおよびＨ2Ｏ １０ｍｌに溶解する。５Ｍ塩酸水溶液３ｍｌを添加し、該混合物を８０℃で１８時間加熱する。この間に溶液が得られる。次いで、該反応物を室温に冷却し、２Ｍ水酸化ナトリウム水溶液でｐＨ８にする。得られた沈殿物を吸引濾過により回収し、真空乾燥させて、標記化合物を得る。1H NMR(400MHz,DMSO-d6) 7.28(1H, m), 7.12(2H, m), 5.45(1H, br), 5.20(2H,br), 4.92(2H, br), 3.05(2H, t), 2.75(2H, t)。]
[0084] 実施例３８
Ｎ−{５−[２−(２,３−ジフルオロ−フェニル)−エチル]−７−ヒドロキシ−ピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−２−イル}ベンゼンスルホンアミド
２−アミノ−５−[２−(２,３−ジフルオロ−フェニル)−エチル]−ピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−７−オール（実施例３７）５０ｍｇを乾燥ピリジン４ｍｌに溶解する。Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノピリジン４ｍｇを添加し、次いで、ベンゼンスルホニルクロリド３３μｌを添加する。１８時間撹拌した後、ピリジンを真空除去し、残留物をＤＣＭ ５０ｍｌに溶解する。これを２Ｍ塩酸水溶液２５ｍｌ×３、Ｈ2Ｏ ２０ｍｌ、ブライン２０ｍｌで洗浄する。次いで、ＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過し、真空蒸発させる。残留物をフラッシュシリカクロマトグラフィー処理し、ＤＣＭ／メタノール（１５：１）で溶離することによって精製して、標記化合物を得る。1H NMR(400MHz,DMSO-d6) 12.15(1H, br), 11.35(1H, br), 7.85(2H, d), 7.58(3H, m), 7.25(1H, m), 7.10(2H, m), 5.85(1H, s), 5.50(1H, s), 3.05(2H, t), 2.75(2H, t)。]
[0085] ]
[0086] 中間体の製造：
中間体Ａ１： ５−(２−フルオロ−フェニル)−３−オキソ−ペンタン酸エチルエステル
工程１： ５−[３−(２−フルオロ−フェニル)−プロピオニル]−２,２−ジメチル−[１,３]ジオキサン−４,６−ジオン
アルゴン雰囲気下、３−(２−フルオロ−フェニル)−プロピオン酸２.０ｇおよびＤＣＣ ２.４５ｇを乾燥ＤＣＭ ３０ｍｌに懸濁する。得られた混合物にメルドラム酸１.７１ｇおよびＤＭＡＰ １.４５ｇを添加し、分散物を得、室温で一夜撹拌する。得られた反応混合物を濾過し、少量のＤＣＭで洗浄し、得られた濾液を真空中にて減少させる。得られた生成物をＥｔＯＡｃ ５０ｍｌに溶解し、再度濾過し、得られた濾液を１ＭＨＣｌ水溶液３０ｍｌおよびブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥させ、真空濃縮して、標記化合物を得る。]
[0087] 工程２： ５−(２−フルオロ−フェニル)−３−オキソ−ペンタン酸エチルエステル
アルゴン雰囲気下、５−[３−(２−フルオロ−フェニル)−プロピオニル]−２,２−ジメチル−[１,３]ジオキサン−４,６−ジオン３.２５ｇをＥｔＯＨ ３０ｍｌに溶解し、加熱還流させる。約３時間後、得られた反応混合物を真空中にて減少させ、乾燥させて、標記化合物を得る。]
[0088] 中間体Ａ２〜Ａ５は、３−(２−フルオロ−フェニル)−プロピオン酸の代わりに適当なフェニルプロピオン酸を用いることによって中間体Ａ１と同様に製造される。
これらの化合物は、すなわち、
Ａ２： ５−(２−クロロ−フェニル)−３−オキソ−ペンタン酸エチルエステル
Ａ３： ５−(２−ブロモ−フェニル)−３−オキソ−ペンタン酸エチルエステル
Ａ４： ５−(２,３−ジフルオロ−フェニル)−３−オキソ−ペンタン酸エチルエステル
Ａ５： ３−オキソ−４−(２,３,５,６−テトラフルオロ−フェノキシ)−酪酸エチルエステル
である。]
[0089] 中間体Ｂ１： ５−ベンジル−２Ｈ−ピラゾール−３−イルアミン
工程１： ２−オキソ−３−フェニル−プロピオニトリル
アルゴン雰囲気下、鉱油中６０％ＮａＨの１,４−ジオキサン７５ｍｌ中撹拌懸濁液に乾燥ＡＣＮ １.５６ｍｌを添加する。得られた反応混合物を室温で２０分間撹拌し、フェニル−酢酸エチルエステル３.９８ｍｌの１,４−ジオキサン３５ｍｌ中溶液を添加し、得られた反応混合物を４時間加熱還流する。冷却後、Ｈ2Ｏ ７５ｍｌおよびＤＣＭを添加し、得られた水性相を分取し、ＤＣＭ ５０ｍｌで洗浄する。得られた水性相を２Ｍ ＨＣｌでｐＨ５に酸性化し、得られた沈殿物の溶媒を蒸発させ、標記化合物が得られる。]
[0090] 工程２： ５−ベンジル−２Ｈ−ピラゾール−３−イルアミン
２−オキソ−３−フェニル−プロピオニトリル１.２ｇのＥｔＯＨ ６０ｍｌ中撹拌溶液にヒドラジン・水和物０.３３６ｍｌを添加する。得られた反応混合物を４時間加熱還流し、室温に冷却し、溶媒を蒸発させる。標記化合物が得られる。]
[0091] 中間体Ｃ１： ５−クロロメチル−２−メチル−ピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−７−オール
アルゴン雰囲気下、室温でＡｃＯＨ ４ｍｌに３−アミノ−５−メチルピラゾール０.３４３ｇを溶解する。４−クロロ−３−オキソ−酪酸メチルエステル０.４０８ｍｌを添加し、得られた反応混合物を１１０℃に１０分間加熱し、沈殿物を得る。室温に冷却した後、得られた反応混合物をＭｅＣＮ ４ｍｌで希釈し、得られた沈殿物を濾過により回収し、得られた濾液をＭｅＣＮで洗浄し、溶媒を蒸発させ、標記化合物を得る［ＭＨ＋１９８.１］。]
[0092] 中間体Ｃ２： ５−クロロメチル−２−フラン−２−イル−ピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−７−オール
この化合物は、３−アミノ−５−メチルピラゾールの代わりに３−アミノ−５−(２−フリル)ピラゾールを用いることによって中間体Ｃ１と同様に得られる。]
[0093] 中間体Ｄ１：ベンゾ[１,３]ジオキソール−４−オール
工程１： ベンゾ[１,３]ジオキソール−４−カルボアルデヒド
２,３−ジヒドロキシ−ベンズアルデヒド２５ｇ、ジブロモメタン３６ｍｌ、Ｋ2ＣＯ3 ７２ｇ、酸化銅(ＩＩ)０.７５２ｇおよびＤＭＦ１０００ｍｌを一緒に混合し、４時間、加熱還流する。得られた反応混合物を室温に冷却し、濾液を得、溶媒を蒸発させる。得られた残留物をトルエンに溶解し、得られた有機層をＮａＨＣＯ3飽和水溶液およびブラインで洗浄する。得られた有機層をＭｇＳＯ4で乾燥させ、得られた濾液から溶媒を蒸発させる。標記化合物が得られる。]
[0094] 工程２：ギ酸ベンゾ[１,３]ジオキソール−４−イルエステル
ベンゾ[１,３]ジオキソール−４−カルボアルデヒド２３.５ｇのＤＣＭ ２５０ｍｌ中溶液にｍＣＰＢＡ４０.３ｇを１５分間にわたって少しずつ添加し、得られた反応混合物を４０℃で１８時間撹拌する。冷却後、得られた反応混合物を真空濃縮し、得られた残留物をＥｔＯＡｃに溶解し、ＮａＨＣＯ3飽和水溶液およびブラインで４回洗浄する。得られた有機層をＭｇＳＯ4で乾燥せさ、濾過し、溶媒を蒸発させて、標記化合物を得る。]
[0095] 工程３：ベンゾ[１,３]ジオキソール−４−オール
ギ酸ベンゾ[１,３]ジオキソール−４−イルエステル１９ｇをＭｅＯＨ ２０ｍｌに溶解し、ＫＯＨ（水中１０％）９０ｍｌを添加する。得られた反応混合物を室温で１時間撹拌し、得られた溶液を濃ＨＣｌで酸性化し、ジエチルエーテルで抽出する。得られた有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過し、溶媒を蒸発させる。ＤＣＭ／ヘキサンからの再結晶により精製して、標記化合物を得る。]
[0096] 中間体Ｅ： ５−ベンジルオキシメチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イルアミン
工程１：ベンジルオキシ−酢酸エチルエーテル
アルゴン雰囲気下、乾燥ＴＨＦ １２０ｍｌにグリコール酸エチル１１.５ｇを溶解し、０℃に冷却する。水素化ナトリウム４.９ｇを４０分間にわたって滴下し、反応混合物を０℃で１５分間撹拌し、次いで、テトラブチルアンモニウムヨージド４.３ｇを添加し、次いで、臭化ベンジル１３.３ｍｌを添加する。該混合物を室温に加温し、３時間撹拌する。次いで、反応物を塩化アンモニウム飽和水溶液２０ｍｌでクエンチし、次いで、ＴＨＦを真空除去する。残留物をＥｔＯＡｃ（１００ｍｌ）とＨ2Ｏ（１５０ｍｌ）との間で分配させる。次いで、水性層をＥｔＯＡｃで２回抽出し、合わせたＥｔＯＡｃ抽出物をブライン５０ｍｌで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、溶媒を蒸発させる。残留物をフラッシュシリカクロマトグラフィー処理し、イソヘキサン／ジエチルエーテルの１９：１混合物〜４：１混合物で溶離することによって精製して、標記化合物を得る。]
[0097] 工程２： ４−ベンジルオキシ−３−オキソ−ブチロニトリル
窒素雰囲気下、乾燥ＴＨＦ １７０ｍｌ中の乾燥アセトニトリル４.２ｍｌを−７８℃に冷却する。次いで、ヘキサン中１.６Ｍブチルリチウム溶液５２ｍｌを４５分間にわたって滴下する。−７８℃でさらに１５分間撹拌した後、ベンジルオキシ−酢酸エチルエーテル１４.０ｇを滴下する。次いで、反応物を室温に加温し、２時間撹拌する。次いで、反応混合物をＨ2Ｏ ２００ｍｌ中に注ぐ。次いで、ＴＨＦおよびヘキサンを真空除去し、残留物を１Ｍ塩酸水溶液でｐＨ５にし、次いで、ＥｔＯＡｃ １００ｍｌで３回抽出する。合わせたＥｔＯＡｃ抽出物をブライン５０ｍｌで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、溶媒を蒸発させて、標記化合物を得る。]
[0098] 工程３： ５−ベンジルオキシメチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イルアミン
４−ベンジルオキシ−３−オキソ−ブチロニトリル１３.３ｇをエタノール１５０ｍｌに溶解し、ヒドラジン・一水和物１８ｍｌを添加する。混合物を還流させながら１０時間加熱し、室温に冷却し、溶媒を蒸発させる。残留物をフラッシュシリカクロマトグラフィー処理し、クロロホルム中５％メタノールで溶離して、標記化合物を得る。]
[0099] 中間体Ｆ： ２−ベンジルオキシメチル−５−[２−(２,３−ジフルオロ−フェニル)−エチル]−ピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−７−オール
５−ベンジルオキシメチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イルアミン（中間体Ｅ）３.４５ｇをＡｃＯＨ ５０ｍｌに溶解し、５−(２,３−ジフルオロ−フェニル)−３−オキソ−ペンタン酸エチルエステル（中間体Ａ４）５.０ｇを添加する。反応混合物を還流させながら１０時間加熱し、次いで、室温に冷却し、溶媒を真空蒸発させる。残留物をジエチルエーテルと一緒にトリチュレートして、標記化合物を得る。]
実施例

[0100] 中間体Ｇ： １Ｈ−ピラゾール−３,５−ジアミン
ジエチルエーテル２００ｍｌ中のマロンイミド酸ジエチル・ジクロライド２４.５ｇを０℃に冷却し、Ｋ2ＣＯ3飽和水溶液２００ｍｌを添加し、該混合物を５分間強く撹拌する。有機層を取り出し、水性層をジエチルエーテルでさらに２回抽出する。合わせたジエチルエーテル抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空蒸発させる。得られた油状物をエタノール５０ｍｌ中のヒドラジン・一水和物５ｍｌに滴下し、還流させながら１５分間加熱する。次いで、該反応物を５℃に冷却し、１８時間放置する。得られた沈殿固体を吸引濾過によって回収し、真空乾燥させて、標記化合物を得る。]

权利要求:

請求項1
式（Ｉ）：［式中、Ｒ1は、式：−Ａ−(Ｃ0〜Ｃ8アルキレン)−Ｂで示される基であり；Ａは、結合、−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒa)−、−Ｃ(Ｏ)ＮＨＳ(Ｏ)−、−Ｃ(Ｏ)ＮＨＳ(Ｏ2)−、−Ｃ(Ｏ)−、−Ｃ(Ｏ)Ｏ−、−Ｃ(Ｏ)−(５員または６員のＮ結合複素環架橋基)−、−Ｎ(Ｒa)Ｃ(Ｏ)−、−(ＣＨ2)z−Ｎ(Ｒa)−、−(ＣＨ2)z−Ｎ(Ｒa)Ｓ(Ｏ)−、−(ＣＨ2)z−Ｎ(Ｒa)Ｓ(Ｏ2)−、−Ｃ(＝Ｎ−ＯＲa)−または−ＮＨＣ(＝ＮＨ)Ｎ(Ｒa)−であり；Ｂは、Ｈ、ＯＨ、ＣＮ、ＮＯ2、ハロゲン、Ｃ1〜Ｃ8アルキルチオ、Ｃ2〜Ｃ6アルケニル、Ｃ2〜Ｃ6アルキニル、Ｃ3〜Ｃ8シクロアルキル、Ｃ5〜Ｃ8シクロアルケニル、Ｃ6〜Ｃ14アリール、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１個以上のヘテロ原子を含有する５〜１０員複素環基、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、Ｏ−Ｃ3〜Ｃ8シクロアルキル、Ｏ−Ｃ1〜Ｃ3アルキレン−Ｃ3〜Ｃ8シクロアルキル、Ｏ−Ｃ6〜Ｃ14アリール、Ｏ−ベンジル、Ｏ−(Ｎ、ＯおよびＳから選択される１個以上のヘテロ原子を含有する５〜１０員複素環基)、Ｃ(Ｏ)Ｒd、Ｃ(Ｏ)ＯＲb、ＯＣ(Ｏ)Ｒb、Ｃ(Ｏ)ＮＲbＲc、Ｎ(Ｒb)Ｃ(Ｏ)Ｒd、ＮＲbＲc、Ｓ(Ｏ)Ｃ1〜Ｃ6アルキルまたはＳ(Ｏ2)Ｃ1〜Ｃ6アルキルであり、ここで、アルキル基、アルケニル基およびアルキニル基は、各々、ＯＨ、ハロまたはＣ1〜Ｃ3アルコキシによって置換されていてもよく、ここで、シクロアルキル基およびシクロアルケニル基は、各々、ベンゼン環と縮合していてもよく、環は、全体として、ＯＨ、ハロ、ＮＨ2またはＣ1〜Ｃ3アルコキシによって置換されていてもよく、ここで、アリール基および複素環基は、各々、ＯＨ、ハロ、ＮＨ2、ＣＮ、ＮＯ2、オキソ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ1〜Ｃ6ヒドロキシアルキル、Ｃ1〜Ｃ6ハロアルキル、Ｃ3〜Ｃ8シクロアルキル、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ6ハロアルコキシ、フェニル、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１個以上のヘテロ原子を含有する５〜１０員複素環基ならびにＣＯ2Ｒbから各々独立して選択される１個以上の置換基で置換されていてもよく；該(Ｃ0〜Ｃ8アルキレン基)は、枝分れしていてもよく、ＯＨまたはＣ1〜Ｃ3アルコキシによって置換されていてもよく；ｚは、０、１、２または３であり；ＲaおよびＲbは、各々独立して、Ｈ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ3〜Ｃ8シクロアルキルおよびＣ5〜Ｃ8シクロアルケニルから選択され；ＲcおよびＲdは、各々独立して、Ｈ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ3〜Ｃ8シクロアルキル、Ｃ5〜Ｃ8シクロアルケニル、Ｃ6〜Ｃ14アリール、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１個以上のヘテロ原子を含有する５〜１０員複素環基、Ｓ(Ｏ)Ｃ1〜Ｃ6アルキルならびにＳ(Ｏ2)Ｃ1〜Ｃ6アルキルから選択され；ただし、Ｒ1は水素ではなく；Ｒ2は、Ｃ6〜Ｃ14アリール、−Ｃ1〜Ｃ6アルキレン−Ｃ6〜Ｃ14アリール、またはＮ、ＯおよびＳから選択される１個以上のヘテロ原子を含有する５〜１０員複素環基であり、ここで、アリール基および複素環基は、各々、５員もしくは６員非芳香族炭素環基、またはＮ、ＯおよびＳから選択される１個以上ヘテロ原子を含有する５員もしくは６員非芳香族複素環基と縮合していてもよく、ここで、環系は、ＯＨ、ハロ、ＮＨ2、ＣＮ、ＮＯ2、オキソ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ1〜Ｃ6ヒドロキシアルキル、Ｃ1〜Ｃ6ハロアルキル、Ｃ3〜Ｃ8シクロアルキル、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ6ハロアルコキシ、フェニル、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１個以上のヘテロ原子を含有する５〜１０員複素環基ならびにＣＯ2Ｒbによって置換されていてもよく；Ｘは、ＣまたはＮであり；Ｙは、ＯまたはＣＨ2であり；Ｚは、ＯＲ3またはＮＲ3Ｒ4であり；Ｒ3は、Ｈ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ3〜Ｃ8シクロアルキルまたはＣ5〜Ｃ8シクロアルケニルであり；Ｒ4は、Ｈ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ3〜Ｃ8シクロアルキルおよびＣ5〜Ｃ8シクロアルケニルであり、ここで、アルキル基およびシクロアルキル基は、各々、ＯＨおよびＣ1〜Ｃ3アルコキシから選択される１個以上の基によって置換されていてもよい］で示される化合物またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物。
請求項2
Ｒ2が、２個の酸素ヘテロ原子を含有する５員非芳香族複素環基と縮合していてもよいフェニルであるか（ここで、該環系は、Ｃ1〜Ｃ3アルキルおよびハロゲンから選択される１個以上の基によって置換されていてもよい）；または１個以上のハロゲン原子によって置換されていてもよいピリジニルである、請求項１記載の化合物。
請求項3
ＸがＣである、請求項１または２記載の化合物。
請求項4
少なくとも１種類の別の薬物と組み合わせた請求項１〜３いずれか１項記載の化合物。
請求項5
薬剤として使用するための請求項１〜４いずれか１項記載の化合物。
請求項6
ＣＸＣＲ２受容体媒介状態または疾患の処置のための薬剤の製造に用いるための請求項１〜４いずれか１項記載の式Ｉで示される化合物。
請求項7
炎症性またはアレルギー性状態または疾患、特に、炎症性もしくは閉塞性気道疾患の処置のための薬剤の製造のための請求項１〜４いずれか１項の記載の式Ｉで示される化合物。
請求項8
ＣＸＣＲ２受容体媒介状態または疾患の予防または処置方法であって、かかる処置を必要とする対象体に請求項１〜４いずれか１項の記載の少なくとも１種類の化合物の有効量を投与することを含む、方法。
請求項9
状態または疾患が炎症性またはアレルギー性状態、特に、炎症性または閉塞性気道疾患である、請求項８記載の方法。
請求項10
炎症性またはアレルギー性状態または疾患、特に、炎症性または閉塞性気道疾患の処置のための薬剤の製造における請求項１〜４いずれか１項記載の式Ｉで示される化合物の使用。
請求項11
請求項１記載の式（Ｉ）で示される化合物の製造方法であって、（ａ）式（Ａ）：で示される化合物を式（Ｂ）：で示される化合物と反応させること［式中、Ｒ1、Ｒ2およびＹは、請求項１または２において定義したとおりである］；または（ｂ）式：で示される化合物を式Ｒ2ＯＨで示される化合物と反応させること［式中、Ｒ1、Ｒ2およびＸは、請求項１または２において定義したとおりである］を含む、方法。